Isolator

Kassandra Kania | 09. März 2023

Stetiges Wachstum gepaart mit der Mission, möglichst sichere sterile Arzneimittelprodukte bereitzustellen, veranlasste den Vertragshersteller Berkshire Sterile Manufacturing (BSM), in eine vollautomatische, zu 100 % auf Isolatoren basierende sterile Abfüll-/Endbearbeitungslinie mit Gefriertrockner zu investieren.

Die Abfüll-/Endbearbeitungslinie, die hauptsächlich von Steriline geliefert wird, verarbeitet Spritzen, Kartuschen und Fläschchen in Großpackungen und gebrauchsfertigen (RTU) Behältern für Pharma- und Biotechunternehmen, die sich auf die Herstellung im kleinen Maßstab und im klinischen Bereich konzentrieren.

Vor der Installation der neuen Linie verfügte die BSM-Anlage über einen Abfüllproduktionsbereich von 2 bis 100 Milliliter (ml) in Glasfläschchen (Bulk oder RTU), 0,5 bis 10 ml in Glas- oder Polymerspritzen und bis zu 3 ml in Glas- oder Polymerkartuschen. Das Produkt in Glasfläschchen kann in flüssiger Form verschlossen oder lyophilisiert (gefriergetrocknet) werden.

Im Jahr 2021 investierte der Vertragshersteller 20 Millionen US-Dollar, um seine Produktionskapazität und -fähigkeiten zu erweitern. Die Investition umfasste zusätzliche Labor- und Lagerflächen sowie die Verdoppelung der Reinraumanlagen des Unternehmens zur Vorbereitung der neuen Abfülllinie und des Gefriertrockners.

BSM benötigte eine Abfülllinie mit einer Kapazität für 60.000-Einheiten-Chargen von Fläschchen (Bulk und RTU), Spritzen oder Kartuschen mit Lyophilisierungsfähigkeit für bis zu 35.000-Einheiten-Chargen für 10R-Fläschchen, einschließlich eines aktiven RTU-Behälter-Dekontaminationssystems.

Das Unternehmen evaluierte lokale Partner und gab eine Abfüllmaschine von Colanar, eine Verschließmaschine von Genesis Packaging Technologies und einen Gefriertrockner von IMA in Betrieb. Zur Vervollständigung der Linie stellte Steriline die ergänzenden Maschinen und Isolatoren sowie ein Roboter-Wannendekontaminationssystem (RTDS2) zur Verfügung, um RTU-Wannen mithilfe einer Sterilisationslösung mit gepulstem ultraviolettem (UV) Licht von Claranor zu dekontaminieren.

Als Hauptlieferant des Projekts war Steriline für die Bereitstellung der folgenden Maschinen und die Integration der gesamten Ausrüstung in ein einzigartiges, schlüsselfertiges Design verantwortlich: Rotationswaschmaschine (RA-V4); Fläschchenschieber-Ladesystem (VP300); Depyrogenierungstunnel (ST0-CCS);

Drehtisch (RT600), verbunden mit einem linearen Bandtransfer (LBT); halbautomatische Entbeutelungsmaschine (SDB) unter offenem Zugangsbarrieresystem (ORABS) für den Verschließer; Roboter-Badewannen-Dekontaminationssystem (RTDS2); automatische Roboter-Delid/Deliner-Maschine (ADE) unter Isolator; Füllmaschinenisolator (ISO); positives Umlenksystem (PDS); Laminar-Air-Flow-System (LAF) für den Be- und Entlader des Gefriertrocknungsgeräts; und ORABS für den Verschließer.

Die fünf Anbieter arbeiteten zum ersten Mal zusammen und bündelten ihre Kräfte, um die Lösung bis 2022 zu liefern. Da die Linie Glasbehälter sowohl in Großmengen als auch in RTU-Behältern verarbeiten musste, war Flexibilität von entscheidender Bedeutung, um die verschiedenen Schritte für den Primärverpackungsprozess jedes Produkts bewältigen zu können Präsentation.

Glaswaren, bestehend aus Fläschchen, Spritzen oder Kartuschen im RTU-Format, werden in thermogeformten Kunststoffbehältern verschachtelt geliefert und sind mit einer Einlage und einem Tyvek-Barrieredeckel versiegelt. Die Wannen werden doppelt verpackt, in Kartons verpackt und palettiert. Ein Techniker packt den Sekundärbeutel manuell aus und entfernt ihn. Dann lädt er den verpackten Behälter auf ein Band, das zur halbautomatischen Entbeutelungsstation (SDB) gleitet, wo der Primärbeutel entfernt wird. Das SDB-System befindet sich in einem Sperrsystem mit eingeschränktem Zugang (RABS).

Laut Steriline ist dieses Dreikammer-Dekontaminationssystem das erste Gerät überhaupt, das die Pulsed-Light-Technologie (PLT) für RTU-Wannen verwendet.

Anschließend werden die Wannen an der Eingangsstation des RTDS2 positioniert. Laut Steriline ist dieses Dreikammer-Dekontaminationssystem das erste Gerät überhaupt, das die Pulsed-Light-Technologie (PLT) für RTU-Wannen verwendet. Die Wanne gelangt durch die Einlasskammer, wo ein Roboterarm die Wanne ergreift, um jede Seite der Wanne vier Xenonlampen (von Claranor) auszusetzen, die eine Reihe intensiver 0,3 Mikrosekunden langer weißer Lichtblitze mit 1 Megawatt abgeben und so ausreichend Strom liefern Die Oberflächen der Wanne vollständig dekontaminieren.

Das System ist mit einem Generator ausgestattet, der Energie in einem Kondensator speichert. Bei Auslösung zündet ein Impuls von 20 Kilovolt und 300 Joule die Xenonlampen, die gepulste UV-Lichtblitze mit breitem Spektrum abgeben, die 50.000 Mal intensiver sind als das Licht der Sonne auf der Erde in einem ähnlichen Oberflächenbereich scheint. Dadurch werden alle Mikroorganismen auf den Oberflächen der RTU-Wanne zerstört, bevor sie in die Abfülllinie gelangen. PLT bietet eine hocheffiziente, effektive und sichere Desinfektion, ohne die Verpackung zu beschädigen.

Da PLT im Schatten nicht wirksam ist, dreht der RTDS2-Roboterarm die Wanne, um alle Wannenoberflächen den gepulsten Lichtlampen auszusetzen und sicherzustellen, dass alle Oberflächen ordnungsgemäß freigelegt und dekontaminiert werden.

Durch die Auslasskammer wird der Becher unter einem unidirektionalen Luftstrom in die ADE ausgestoßen, wo ein Roboterarm den Tyvek-Barrieredeckel entfernt und den Becher in die Abfüllmaschine überführt. Nachdem die Behälter gefüllt und verschlossen sind, können die Fläschchen in den Gefriertrockner (für Produkte, die einer Lyophilisierung bedürfen) oder direkt in die Verschließmaschine bewegt werden, um den Primärverpackungsprozess abzuschließen, während Spritzen und Kartuschen die Abfüllmaschine in ihrem Behälter verlassen.

Bei Großfläschchen wird ein anderer Weg eingeschlagen: Die Fläschchen werden manuell aus ihrer Umhüllung entfernt und auf den Drehtisch der Rotationswaschmaschine RA-V4 geladen, wo Zangen jedes Fläschchen automatisch aufnehmen und für eine optimale Sprühreinigung und Trocknung während des Prozesses neu positionieren Durchlauf durch Wasch- und Trockenstationen.

Diese Wasch- und Trocknungsstationen sind mit Nadeln ausgestattet, die in die Fläschchen gehoben werden, um Wasser für Injektionszwecke (WFI) und Druckluft zu versprühen. Nach dem Waschen und Trocknen werden die Fläschchen automatisch auf das Förderband zwischen Waschanlage und Entpyrogenisierungstunnel entladen. Das integrierte Steuerungssystem der Rotationswaschmaschine, das eine speicherprogrammierbare Steuerung (SPS) und eine Mensch-Maschine-Schnittstelle (HMI) umfasst, steuert automatisch alle Funktionsparameter der Maschine, je nach verschiedenen Fläschchengrößen und -typen. Parameterdaten werden in verschiedenen Rezepten gespeichert, auf die Vorgesetzte und autorisiertes Personal per Passwort zugreifen können.

Der RA-V4-Waschautomat hat eine Grundfläche von 1.500 x 1.476 Millimetern und ist für die Verarbeitung von bis zu 7.200 Fläschchen pro Stunde ausgelegt. Teile, die mit dem Inneren der Fläschchen und Prozessflüssigkeiten in Kontakt kommen, bestehen aus Edelstahl AISI 316L, während andere Teile aus Edelstahl AISI 304 bestehen. RA-V4 entspricht den aktuellen Anforderungen der Good Manufacturing Practices (cGMP), der Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) und Titel 21 des Code of Federal Regulations Part 11 (21 CFR Part 11).

Sobald die Fläschchen gewaschen sind, bewegt der VP300-Fläschchenschieber (unter LAF) die Fläschchen in den ST0-CCS-Depyrogenierungstunnel, der 1.670 mm lang x 1.260 mm breit x 2.400 mm hoch ist. Das ST0-CCS besteht aus drei Kammern: der Einlasskammer, der Heißkammer und der Kühlkammer.

Die Einlasskammer mit ihrer Laminar-Flow-Einheit trocknet und wärmt Glaswaren vor und schützt so die Fläschchen vor dem Heißluftrückstrom aus der Heißkammer. In der Heißkammer werden die Glaswaren dem Wärmezyklus zur Entpyrogenisierung unterzogen. Die Behandlung erfolgt bei Glaswaren in einem Temperaturbereich von 250° bis 340°C, um das erforderliche Reduktionsergebnis von 6 log zu erzielen. (Log-Reduktion ist ein mathematischer Begriff, der die relative Anzahl lebender Mikroben ausdrückt, die durch Dekontamination eliminiert werden.) Die Dauer dieses Prozesses ändert sich je nach den Anforderungen an die Produktionsgeschwindigkeit. Die Maschine folgt validierten Rezepten, die entsprechend der Fläschchengröße auf einzigartige Zeit- und Temperaturparameter eingestellt wurden.

Die Kühlkammer entzieht den Glaswaren durch kontrollierte Abkühlung Wärme, um einen Temperaturschock für die Fläschchen zu reduzieren. Eine isolierte luftdichte Tür am Tunnelausgang, ausgestattet mit hochtemperaturbeständigen aufblasbaren Dichtungen, schützt den Füllisolator während der Kühlkammersterilisation. Die Kühlkammer wird durch hocheffiziente Partikelluftfilter (HEPA) bei einer Temperatur von 160 °C sterilisiert. Die ST0-CCS-Förderbandbreite beträgt 300 mm und die Entpyrogenisierung erfolgt durch 242 Kubikmeter pro Stunde (m3/h) Einlassluft. Sobald die Kühlung der Glaswaren die geeignete Temperatur erreicht hat, werden die Fläschchen auf ein lineares Transferband entladen, um den RT600-Drehtisch zu erreichen.

Die Fläschchen werden auf ein Förderband geladen, das in den Füllisolator gelangt. Ein Roboterarm greift jeweils eine Reihe von Fläschchen und setzt sie in ein leeres Nest ein. Sobald das Nest gefüllt ist, platziert der Roboter das Nest auf der Füllstation der Colanar-Abfüll- und Verschließmaschine, wo es nach Bedarf gefüllt und verschlossen wird. Ein zweiter Roboter entnimmt die gefüllten und verschlossenen Fläschchen und platziert sie auf einem Förderband, das den Füllisolator durch ein Verschlusstor verlässt. Die Fläschchen werden entweder in den IMA-Gefriertrockner geleitet, wenn das Produkt gefriergetrocknet werden muss, oder direkt zur Genesis-Verschließmaschine für den Verschließvorgang.

Zusätzlich zu den Maschinen lieferte Steriline die erforderlichen ISOs für die Colanar-Abfüllmaschine und die ORABS für die Verschließmaschine. Steriline ISOs sind für die Herstellung steriler Produkte konzipiert, von denen einige für Bediener ungiftig und andere toxisch sind, wie z. B. Krebsmedikamente, die menschliche Zellen beeinträchtigen und schädigen können.

Die ISOs sorgen für eine kompromisslose, kontinuierliche Trennung des Innenraums der Linie von der Außenumgebung. HEPA-gefilterte, unidirektionale Luft strömt vertikal über den Prozessbereich und erfüllt die ISO 5-Reinraumanforderungen. Der Druckunterschied zwischen Innen- und Außenbereich wird durch den Abluftventilator aufrechterhalten. Die Abluft wird durch Bag-in/Bag-out-Filter HEPA-gefiltert.

Die Oberflächen des ISO, die mit dem Produkt in Berührung kommen, bestehen aus Edelstahl AISI 316L, und die Teile, die nicht mit dem Produkt und der Desinfektionslösung in Berührung kommen, bestehen aus Edelstahl AISI 304L. Die Reinigungslösungsleitungen mit Tri-Clamp-Anschlüssen bestehen aus Edelstahl AISI 316L. ISOs sind außerdem mit Handschuhen für Technikereinsätze und den Umgang mit Umweltüberwachungskomponenten (EM) ausgestattet, die eine kontinuierliche EM lebensfähiger und nicht lebensfähiger Partikel liefern. Das integrierte Steuerungssystem der ISOs verfügt über eine SPS und ein Touchscreen-HMI.

Die fünf an dem Projekt beteiligten Lieferanten arbeiteten zusammen, um eine Linie zu entwickeln, die bis zu 3.000 Einheiten pro Stunde von 2 bis 100R-Fläschchen in RTU-Behältern, von 0,5 bis 5 ml-Spritzen und 3 ml-Kartuschen verarbeiten kann. Darüber hinaus kann die Linie Fläschchen in großen Mengen von 2R bis 100 ml-V153 mit einer Produktionskapazität von 900 bis 3.000 Einheiten pro Stunde verarbeiten.

Während die Linie jeweils einen Produktionszyklus durchlaufen kann, ist der Gefriertrockner, der bis zu mehreren Tagen zum Gefriertrocknen der Produkte benötigen kann, so konzipiert, dass er unabhängig arbeitet, sodass der Rest der Linie eine Produktionscharge verwalten kann, die nicht benötigt wird Gefriertrocknung und kann daher den Gefriertrockner umgehen.

Als Unternehmen, das die meisten Maschinen lieferte, koordinierte Steriline die Abstimmungsaktivitäten zwischen den Lieferantenteams und BSM. Es wurden Treffen mit Colanar und Genesis angesetzt, um technische Unstimmigkeiten, von den Abmessungen bis hin zur Geschwindigkeit und Kapazität, zu lösen und die Überwachungs- und Datenerfassungssysteme der Maschinen zu integrieren.

Darüber hinaus waren die Zulieferer während der Projektentwicklung aufgrund der weltweiten Engpässe während der Pandemie mit Lieferkettenproblemen bei elektrischen und elektronischen Komponenten konfrontiert. Die Lieferung der HMI-Bildschirme verzögerte sich, was die termingerechte Fertigstellung des Projekts erschwerte.

Im Einklang mit BSM hat Steriline die Werksabnahmetests der Maschinen, die die Masse handhaben, von den Maschinen, die RTU-Behälter handhaben, getrennt. Im August 2021 wurden RA-V4, VP300 und ST0-CCS aus der Ferne getestet, da Reisen zwischen den USA und der EU eingeschränkt waren. Steriline setzte eine Reihe von Kameras ein, um die Verfahren zu filmen und live zu streamen, damit BSM sie von ihrer Einrichtung aus überwachen konnte.

Im November 2021, als Reisen wieder möglich waren, wurde der RTU-Abschnitt der Linie zusätzlich zu seinen jeweiligen Isolatoren (RT600, LBT, SDB, RTDS2 und ADE) im Beisein des BSM-Teams bei Steriline getestet. Im Februar 2022 wurde der Rest der Linie an BSM geliefert. Seitdem hat Steriline seine Maschinen installiert und in Betrieb genommen und den Abnahmetest vor Ort durchgeführt.

Die Linie hat die Produktionskapazität des Unternehmens erhöht und ermöglicht es BSM, Kunden bei ihren klinischen Studien zu betreuen und dank seiner flexiblen, hochmodernen Ausrüstung neue Kunden zu gewinnen.

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